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FTO抑制剂或可用于白血病治疗

时间:2019-04-25 18:45:24    来源:新闻在线    浏览次数:    我来说两句() 字号:TT

  2019年4月15日,中科院上海药物研讨所杨财广课题组与美国陈建军课题组和钱志坚课题组协作研讨,在化学干涉RNA甲基化(m6A)润饰方向上取得新进展。研讨效果“Small-molecule Targeting of Oncogenic RNA Demethylase FTO in Acute Myeloid Leukemia”在线宣布于Cancer Cell。

  

  靶向DNA甲基化酶或许组蛋白润饰酶的数个新药获批用于医治癌症,表观遗传学影响基因表达的化学干涉研讨已经成为世界上药物新靶标研讨的活泼范畴。以m6A润饰为核心内容的表观转录学研讨尚处于前期阶段。发现高质量化学探针,靶向性干涉m6A润饰,不光能够加快表观转录学基础研讨,一起将推进m6A调控蛋白质的靶标成药性确证,在生命科学和新药发现范畴一起展示重要科学含义。

  2011年,FTO(脂肪组织与肥壮相关蛋白质)被确证为调控RNA甲基化润饰的去甲基化酶。这一发现提醒了细胞内m6A润饰是动态可逆的进程,掀起了m6A润饰及其调控蛋白质生物学研讨热潮,逐步形成了以m6A润饰为核心内容的表观转录学研讨新方向。最近发现,Fto基因是白血病、乳腺癌、成胶质细胞脑瘤等癌症发作的重要致癌基因之一。世界上,高质量的FTO按捺剂及其干涉m6A润饰在抗肿瘤靶标成药性的研讨尚处于前期探究阶段。该研讨以急性髓细胞白血病(AML)亚型中高表达的FTO为靶标,依据FTO辨认m6A润饰底物的分子机制等特色,使用根据晶体结构的化合物规划、组成优化等手法,取得FTO小分子按捺剂。该化合物选择性按捺AML细胞中FTO的去甲基化功用,上调AML要害基因mRNA上m6A润饰,添加抑癌蛋白质例如ASB2和RARA的丰度,下降促癌蛋白质例如MYC和CEBPA的丰度,然后按捺AML细胞增殖,并且在PDX小鼠模型上展示抗白血病的医治效果。此项研讨从分子以及细胞层面上较充沛表征了FTO按捺剂的选择性和靶向性,但其细胞内的效果机制需要深化探究。因为FTO以及m6A润饰在实体瘤中也发挥要害的调控效果,该项研讨针对RNA去甲基化酶FTO能否作为抗肿瘤药物靶标完结了药理功用确证,指明晰分子靶向性干涉m6A润饰然后影响基因表达来完结抗肿瘤的研讨新方向。

  该研讨主要由上海药物所、期望之城贝克曼研讨所、佛罗里达大学等协作完结,一起得到了辛辛那提大学、复旦大学、伊利诺伊大学芝加哥分校、芝加哥大学等协作支撑。研讨得到了国家自然科学基金委、科技部、中科院、上海市科委、以及美国NIH等项目的赞助。

  

  FTO是抗AML药物效果的潜在靶点

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